Obecnie we wszystkich szpitalach w Polsce leczenie Neuroblastomy we wszystkich stopniach zaawansowania odbywa się zgodnie z protokołami leczenia opracowanymi przez Stowarzyszenie SIOPEN (http://www.siopen.org/)
Neuroblastoma – leczenie
Źródło – „Nerwiak zarodkowy współczulny”, Walentyna Balwierz
Badania przed rozpoczęciem leczenia
Zalecane badania przed rozpoczęciem leczenia przedstawiono w tabeli 33.
Jeżeli ze wskazań życiowych konieczne jest natychmiastowe rozpoczęcie leczenia, to kompletny proces diagnozy powinien się zakończyć w ciągu 7 dni od rozpoczęcia terapii. Przed rozpoczęciem leczenia na podstawie wykonanych badań należy określić stopień zaawansowania choroby i grupę ryzyka. Międzynarodowy system klasyfikacji (INSS, international neuroblastoma staging system) (tab. 34) opiera się nie tylko na badaniu klinicznym i radiologicznej ocenie rozległości choroby, ale także na możliwości chirurgicznego usunięcia nowotworu.
Leczenie
W leczeniu NBL stosuje się standardową wielolekową chemioterapię, zabieg chirurgiczny, chemioterapię mieloablacyjną oraz autologiczne przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych, radioterapię, a także leczenie tak zwanej choroby resztkowej. Intensywność leczenia zależy od wieku dziecka, stopnia zaawansowania i cech biologicznych choroby.
Leczenie noworodków i niemowląt
Postępowanie terapeutyczne u noworodków i niemowląt zależy zarówno od stopnia zaawansowania choroby, możliwości leczenia chirurgicznego, jak i obecności amplifikacji genu N−Myc. U niemowląt, u których stwierdzi się 1.–3. stopień zaawansowania bez obecności amplifikacji genu N−Myc, chirurgiczne usunięcie guza zwykle jest wystarczające dla skutecznej kontroli choroby. Leczenie to może zapoczątkować dalszą samoistną regresję guza nawet w przypadku klepsydrowego rozprzestrzeniania się zmian przez otwory międzykręgowe. Nieliczne guzy odrastają po chirurgicznym usunięciu, ale mogą być wtedy skutecznie leczone z zastosowaniem chemioterapii.
W przypadku nieoperacyjnego guza w 2. lub 3. stopniu zaawansowania zaleca się dwulekową chemioterapię z zastosowaniem cyklofosfamidu i winkrystyny (CO) (tab. 35). Gdy po 2 cyklach uzyska się dobrą lub zadowalającą odpowiedź na leczenie, wykonuje się resekcję guza, a następnie ewentualnie kontynuuje się tę samą chemioterapię. Natomiast w przypadku progresji choroby należy wprowadzić bardziej intensywną chemioterapię z zastosowaniem etopozydu i karboplatyny (VP−Carbo) (tab. 36) i dopiero później podjąć próbę usunięcia pozostałości guza. Rzadko możliwe jest całkowite usunięcie guza rozpoznanego w 3. stopniu zaawansowania.
Po pobraniu wycinka w celu ustalenia rozpoznania chorych skutecznie leczy się krótkotrwałą wielolekową chemioterapią z zastosowaniem takich leków, jak: etopozyd, karboplatyna (chemioterapia VP−carbo), cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna (chemioterapia CADO) (tab. 37).
W 4. stopniu zaawansowania z zajęciem kości, płuc i opłucnej lub ośrodkowego układu nerwowego (OUN) stosuje się bardziej intensywną chemioterapię. W stopniach zaawansowania 4s i 4. bez zajęcia kości, opłucnej, płuc lub OUN sposób leczenia niemowląt zależy od wieku i skali Philadelphia (tab. 38) oraz obecności amplifikacji genu N−Myc. Skala Philadelphia służy do oceny ciężkości objawów występujących u niemowląt na podstawie stopnia wydolności (0–2 pkt) funkcji narządów, takich jak: płuca, nerki, przewód pokarmowy, wątroba oraz drożności żyły próżnej dolnej. Jeśli suma punktów wynosi 0, oznacza to brak dysfunkcji ocenianych narządów. Natomiast uzyskany wynik 10 punktów wskazuje, że wszystkie oceniane układy wykazują uszkodzenie funkcji o znacznym stopniu. Ustalono, że wczesne rozpoczęcia leczenia jest potrzebne u noworodków z uzyskanym wskaźnikiem wynoszącym 1 lub więcej, a u dzieci starszych — 2 lub więcej.
U noworodków, u których wartość indeksu wynosi mniej niż 1 punkt, zaleca się obserwację, a włączenie leczenia dopiero w przypadku progresji choroby. Starsze niemowlęta w stopniu zaawansowania 4s, które nie mają objawów dysfunkcji narządów i amplifikacji genu N−Myc, również nie wymagają leczenia. Niemowlęta poniżej 2. miesiąca z NBL w stopniu 4s często są w ciężkim stanie ogólnym, z masywnym zajęciem wątroby i z objawami niewydolności funkcji życiowych i konieczne jest u nich zastosowanie chemioterapii z radioterapią lub bez.
W przypadku guza klepsydrowatego, powodującego ucisk na rdzeń kręgowy i korzonki nerwowe należy niezwłocznie włączyć chemioterapię z radioterapią lub bez. Chemioterapia powoduje regresję guza bez ryzyka wystąpienia powikłań po chirurgicznej interwencji. Laminektomia u niemowląt łączy się z ryzykiem wystąpienia deformacji kręgosłupa i powinno się ją wykonywać tylko u dzieci, u których wystąpiły nagłe objawy neurologiczne.
Niemowlęta z NBL z amplifikacją genu N-MYC
W przypadku guza w 1. stopnia zaawansowania zaleca się wyłącznie zabieg chirurgiczny. Natomiast w stopniach zaawansowania 2.–4. od 2006 roku europejski program leczenia dzieci z NBL zakłada włączenie niemowląt ze stwierdzoną amplifikacją N−MYC do protokołu stosowanego w grupie wysokiego ryzyka u dzieci powyżej 1. roku życia z następującymi zastrzeżeniami:
— niemowlęta powinno się leczyć wyłącznie w ośrodkach mających duże doświadczenie;
— dawki leków stosowanych w chemioterapii indukcyjnej u niemowląt o masie ciała mniejszej lub równej 12 kg powinny być przeliczone na kilogram masy ciała; u dzieci o masie ciała poniżej 5 kg zaleca się redukcję dawek leków do 2/3;
— w przypadku niedostatecznej odpowiedzi na chemioterapię niemowlętom należy podać chemioterapię składającą się z topotekanu, winkrystyny i daunorubicyny (TVD) (analogicznie jak u pacjentów starszych);
— niemowlęta powinny otrzymywać selektywnie megachemioterapię BuMel (busulfan i melfalen);
— kluczowe znaczenie u niemowląt ma: bardzo uważne monitorowanie toksyczności, w tym częsta ocena słuchu ze względu na potencjalnie wysokie ryzyko jego uszkodzenia przy stosowaniu pochodnych platyny, przez co upośledzony może zostać rozwój mowy.
Leczenie dzieci powyżej 1. roku życia
W 1. stopniu zaawansowania planuje się wyłącznie leczenie chirurgiczne. Postępowanie terapeutyczne w 2. i 3. stopniu zaawansowania zależy od tego, czy guz jest operacyjny, czy też nie, oraz od obecności amplifikacji genu N−Myc. Jeżeli guz jest operacyjny i nie stwierdzono amplifikacji genu N−Myc, można po całkowitym usunięciu guza zakończyć leczenie, a chemioterapię wprowadzić w przypadku wznowy choroby.
W grupie pacjentów z guzem nieoperacyjnym w 2. i 3. stopniu zaawansowania bez amplifikacji genu N−Myc rekomenduje się stosowanie naprzemiennych cykli chemioterapii z użyciem cyklofosfamidu, doksorubicyny i winkrystyny (CADO) i VP−Carbo (tab. 36, 37). Jeżeli po dwóch cyklach chemioterapii nie uzyska się poprawy lub wystąpi progresja guza, należy zmienić rodzaj chemioterapii. W przypadku zadowalającej odpowiedzi przeprowadza się kolejne dwa cykle chemioterapii, a następnie należy ponownie ocenić stan choroby i kwalifikację do zabiegu operacyjnego. Po resekcji guza i zastosowaniu dwóch kolejnych cykli chemioterapii przeprowadza się kontrolne badania w celu podjęcia decyzji o zakończeniu leczenia.
Grupa wysokiego ryzyka
Do grupy NBL o wysokim stopniu ryzyka kwalifikuje się dzieci powyżej 1. roku życia w chwili rozpoznania, u których występuje:
— rozsiany proces chorobowy (stopień 4. według INSS, 40–50% wszystkich pacjentów) lub
— stopień 2. lub 3. według INSS z amplifikacją protoonkogenu N−Myc (około 3% wszystkich NBL).
Obecnie zalecany w Europie protokół leczenia dzieci z NBL wysokiego ryzyka składa się z krótko trwającej chemioterapii indukcyjnej o dużej intensywności dawki w czasie (protokół COJEC: cyklofosfamid, winkrystyna, cisplatyna, etopozyd, karboplatyna), pobrania macierzystych komórek krwiotwórczych z krwi obwodowej (PBSC, peripheral blood stem cell), próby całkowitej resekcji guza pierwotnego, terapii mieloablacyjnej z następowym przetoczeniem komórek krwiotwórczych, a następnie radioterapii miejsca, w którym był umiejscowiony guz pierwotny, po czym przeprowadzenie tak zwanej terapii choroby resztkowej samą izotretyniną [pochodna witaminy A, kwas all−trans−retinowego, 13−cis−RA (13−cis−retinoic acid)] lub w połączeniu z immunoterapią (przeciwciała anty−GD2). W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie indukcyjne zaleca się przed pobraniem komórek krwiotwórczych i zabiegiem operacyjnym przeprowadzenie chemioterapii TVD (topotekan, winkrystyna i daunorubicyna).
Celem zabiegu jest całkowite usunięcie guza pierwotnego. Próbę resekcji należy podjąć po skończeniu chemioterapii indukcyjnej, o ile nie ma progresji guza lub badania obrazowe nie wykazują, że całkowite wycięcie prawdopodobnie będzie wiązało się z ryzykiem zgonu lub ze znacznym okaleczeniem.
U wszystkich pacjentów po megachemioterapii i przeszczepieniu komórek krwiotwórczych, a przed leczeniem choroby resztkowej powinno się przeprowadzać napromienianie, dostosowując obszar radioterapii do przedoperacyjnej rozległości guza. Całkowitą dawkę 21 Gy podaje się na obszar odpowiadający przedoperacyjnej rozległości guza pierwotnego. Nie planuje się rutynowego napromieniania odległych przerzutów i podawania dodatkowych dawek napromieniania (boost) na przetrwałe zmiany chorobowe po zastosowaniu chemioterapii z użyciem wysokich dawek leków.
Wszyscy pacjenci otrzymają 6 cykli 13−cis−RA. Lek ten, podawany doustnie, powinno się stosować w dawce 160 mg/m2/d. przez 14 dni, co 4 tygodnie, po zakończeniu napromieniania, w około 90. dniu po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych.
Celem immunoterapii celowanej przeciw gangliozydowi (GD2) zlokalizowanemu na powierzchni komórki NBL przy użyciu chimerowych przeciwciał anty−GD2 jest uczulenie komórek immunologicznie kompetentnych z receptorem Fc (komórki NK, granulocyty, makrofagi) przeciw komórkom GD2−pozytywnym i przez to spowodowanie efektu przeciwnowotworowego. Izotretynoina działa bezpośrednio na komórki NBL, indukując śmierć komórek na drodze apoptozy lub indukując ich różnicowanie. Połączenie tych czynników prawdopodobnie zadziała synergistycznie. Równolegle do leczenia przeciwnowotworowego musi być prowadzone różnorodne leczenie wspomagające.
Leczenie w przypadku OMS
Dotąd nie ma opracowanego zadowalającego sposobu terapii NBL występującej z OMS. W leczeniu stosuje się prednizon lub prednizolon z lub bez cyklofosfamidu (500 mg/m2 i.v., raz w miesiącu) albo glikosteroidy w połączeniu z protokołem leczniczym NBL dostosowanym do grupy terapeutycznej NBL. Ostatnio wykazano zadowalające wyniki leczenia pulsami deksametazonu podawanego w wysokiej dawce (20 mg/m2) przez 1–3 dni, powtarzanymi co 28 dni, wstępnie przez 6 miesięcy. W przypadku utrzymujących się objawów lub wznowy OMS leczenie przedłuża się lub wznawia. Ponadto w leczeniu OMS stosuje się: ACTH, wysokie dawki immunoglobulin, cyklofosfamid i rituksimab. Obserwuje się większą skuteczność deksametazonu (i.v. i p.o.) w porównaniu z innymi glikosteroidami, co może się łączyć z lepszą jego penetracją do CSF w porównaniu z prednizonem lub prednizolonem. Jednak ze względu na małą liczbę przypadków i krótkie obserwacje pacjentów w poszczególnych opcjach terapeutycznych, opracowanie optymalnych wytycznych postępowania u dzieci z NBL z OMS wymaga wieloośrodkowych badań. Ze względu na nieprawidłowości neurologiczne i zaburzenia zachowania konieczny jest współudział w leczeniu onkologa dziecięcego, neurologa i psychologa.
Postępowanie po zakończeniu leczenia
Po zakończeniu terapii pacjenci wymagają długotrwałej kontroli w celu obserwacji zarówno pod kątem wystąpienia nawrotu choroby, jak i powikłań. Zakres badań oceniających powikłania powinien uwzględniać rodzaj leczenia otrzymywanego przez pacjenta. Wszystkie dzieci wymagają kontrolnej oceny nerek, słuchu i płodności. U osób, u których stosowano rozległą radioterapię brzucha lub miednicy, może występować przedłużona małopłytkowość.
Leczenie niepowodzeń terapii
W przypadku podejrzenia progresji lub nawrotu choroby konieczne jest wykonanie badań laboratoryjnych tak jak w przypadku pierwszego rzutu choroby (tab. 39). Wznowy NBL występują na różnych etapach leczenia bez względu na metodę terapii, nawet krótko po wykonanym autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych. W przypadku wznowy po radykalnym usunięciu chirurgicznym guza pierwotnie zlokalizowanego pacjentów można skutecznie leczyć chemioterapią. W terapii nawrotów NBL u dzieci ze wstępnie zlokalizowanym nieoperacyjnym guzem, leczonych chemioterapią z lub bez radioterapii, proponuje się bardziej intensywne programy terapeutyczne, z użyciem innych leków niż wstępnie zastosowane.
W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie pierwszej linii chemioterapii lub wystąpienia wznowy choroby zaleca się stosowanie chemioterapii z udziałem topotekanu (topotekan, winkrystyna, etopozyd). Wobec ciągle niezadowalających wyników leczenia w najwyższej grupie ryzyka NBL wprowadza się nowe sposoby postępowania terapeutycznego. Stosowanie izotretynoiny i/lub przeciwciał monoklonalnych przeciwko gangliozydowi GD2 i innych form immunoterapii po zakończeniu intensywnej fazy leczenia zmniejsza ryzyko nawrotu. Ponadto podejmuje się próby skojarzonego leczenia z użyciem metajodobenzylguanidyny znakowanej jodem radioaktywnym (MIBG).
Wyniki leczenia
Definicje odpowiedzi na leczenie według międzynarodowych kryteriów przedstawiono w tabeli 39. Rokowanie w NBL zależy nie tylko od wieku dziecka, ale także od innych czynników, przede wszystkim genetycznych i molekularnych. Obecnie u około 60% wszystkich dzieci z NBL można uzyskać wyleczenie. Wyleczalność niemowląt w 1.–3. stopniu zaawansowania jest wyższa niż 90% bez względu na cechy biologiczne guza. U części niemowląt obserwuje się samoistną regresję choroby. Wyniki leczenia noworodków z zaawansowaną chorobą, z objawami niewydolności są nadal niezadowalające. Pacjenci z NBL i OMS pod względem choroby nowotworowej mają z reguły dobrą prognozę, ale neurologiczne i poznawcze deficyty często pozostają, a nawet mogą się nasilać, pomimo zastosowanego leczenia immunosupresyjnego.
Pomimo stosowania różnych metod terapii NBL opornego na leczenie oraz wznów choroby możliwość wyleczenia pacjentów, u których wystąpiła wznowa choroby po leczeniu NBL wysokiego ryzyka, jest niewielka. Obecne podejście terapeutyczne obejmuje zastosowanie nowych leków cytotoksycznych, wykorzystanie radionuklidów w terapii celowanej, retinoidów oraz immunoterapii.
Oczekuje się, że nowe sposoby postępowania wpłyną zarówno na poprawę wyników leczenia dzieci z NBL zakwalifikowanych do grupy najwyższego ryzyka, jak i zmniejszenie ryzyka późnych powikłań u wszystkich dzieci.
Postępy w leczeniu NBL
Nowe leki cytotoksyczne i stosowane w leczeniu choroby resztkowej
Lekiem przechodzącym obecnie badania drugiej fazy jest inhibitor topoizomerazy I – topotekan. Lek ten ocenia się zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi lekami (cyklofosfamid i etopozyd, winkrystyna i doksorubicyna). Inne leki poddawane ocenie to palitaksel, irynotekan, rebekkamycyna. W terapii paliatywnej stosuje się doustnie etopozyd, melfalan, irynotekan i temodal. Ostatnie badania obejmują eskalację dawek melfalanu z butioninosufoksyiminą (BSO), wysoce specyficznym inhibitorem syntetazy glutationu (GS, glutathione synthetase). Butioninosufoksyminy użyto w celu przezwyciężenia oporności na leki alkilujące poprzez ograniczenie zawartości GSH w komórkach nowotworowych. Wydaje się, że jest to obiecujący sposób leczenia NBL, zwłaszcza w kontekście ablacji szpiku kostnego z podaniem komórek krwiotwórczych.
Oprócz kwasu 13−cis−retinowego, stosowanego w leczeniu choroby resztkowej, bada się nowe pochodne retinoidów, przy czym najbardziej obiecujący wydaje się fenretynid. W odróżnieniu od kwasu 13−cis−retinowego, który indukuje różnicowanie komórek NBL w hodowli, fenretynid może pierwotnie indukować apoptozę, nawet w komórkach NBL opornych na kwas 13−cis−retinowy.
Postępy w radioterapii
Istnieją próby selektywnego napromieniania komórek NBL. Obejmuje to stosowanie MIBG łącznie z analogami somatostatyny albo z przeciwciałami anty−GD2. Stosuje się również leczenie samym MIBG lub w skojarzeniu z topotekanem, a następnie przeszczepienie komórek krwiotwórczych. Przeprowadzane są również próby podwójnego przeszczepienia.
Postępy w immunoterapii
W immunoterapii oprócz przeciwciał anty−GD2, wywierających bezpośredni wpływ cytotoksyczny na komórki NBL oraz indukujących cytotoksyczność komórkową bezpośrednią zależną od przeciwciał, ocenia się szczepionki w celu indukowania odpowiedzi humoralnej i komórkowej skierowanej przeciw komórkom NBL.
Istnieje ciągła potrzeba wprowadzania zmian w leczeniu dzieci z neuroblastoma w celu poprawy wyleczalności, szczególnie u chorych z grupy wysokiego ryzyka, i zmniejszenia występowania powikłań u wszystkich dzieci. Wczesne rozpoznanie neuroblastoma może przyczynić się do zmniejszenia częstości występowania źle rokującej, zaawansowanej choroby i wpłynąć na poprawę wyników leczenia.
Najnowsze komentarze